Les maladies à prion – aujourd’hui on fait un atelier bracelets en élastiques

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La dernière fois, on en était resté à la question suivante « qu’est-ce qui fait qu’une protéine donnée assure telle fonction ? »

– C’est sa conformation spatiale !

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Trop souvent quand on dit qu’une protéine est une chaîne constituée d’acides aminés, on s’imagine un genre de collier avec des billes de différentes couleurs, chaque couleur représentant un type d’acide aminé.

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– Alors que nan quoi! On a dit qu’on faisait des bracelets en élastiques pas des colliers de perles!

Sauf que les propriétés des différents acides aminés combinées entre elles vont faire que la chaîne va se replier d’une manière donnée et ainsi adopter une conformation en 3 dimensions bien spécifique lui permettant d’exercer sa fonction.

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Par exemple, voici la structure d’une protéine canal en charge du transport du sucrose à travers la membrane chez certaines bactéries vue « de profil » (a) et « de face », ici présentée sous forme de trimère (complexe constitué de 3 unités) (b) avec un sucre passant à l’intérieur :

Channel

 

D’après Jenny Michels, Armin Geyer, Viorel Mocanu, Wolfram Welte, Alma L. Burlingame et Michael Przybylski (2002) Structure and functional characterization of the periplasmic N-terminal polypeptide domain of the sugar-specific ion channel protein (ScrY porin), Protein Science, 11(6): 1565–1574

DOI:  10.1110/ps.2760102

(article disponible à http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2373611/)

 

Notez bien qu’il ne s’agit pas d’un vulgaire tunnel dans la membrane qui va laisser rentrer/sortir tout et n’importe quoi de la cellule. Le complexe est en fait très sélectif.

Après la relation structure-fonction n’est pas toujours aussi « visuelle »…

La cellule possède toute une machinerie pour favoriser et contrôler le bon repliement des protéines.

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En effet, puisque la bonne conformation d’une protéine est nécessaire pour qu’elle exerce son rôle dans ou au dehors de la cellule, on comprend bien qu’une protéine mal conformée n’exercera pas correctement/pas du tout sa fonction, voir perturbera la tâche d’autres protéines.

Des protéines sont donc présentes dans la cellule pour aider au bon repliement des protéines.

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Et les protéines au final mal-conformées seront éliminées :

proteasome

Mais et les maladies à prion alors ? Et les bracelets en plastiques dans tout ça?

On a vu que la protéine prion cellulaire était une protéine normalement produite par notre organisme, et celui des vaches, et celui des moutons, et celui des chats, et celui des… bref, on va dire pour résumé que la protéine prion cellulaire est une protéine normalement produite par tous les mammifères (ainsi que beaucoup d’autres animaux).

Revenons aux analogies un poil foireuses. Symbolisons la protéine prion par un élastique avec une forme d’élastique donc.

DansTaFace

On a donc ici un monomère (= 1 unité) présentant une forme donnée dite « élastique normal ».

Sous cette forme plus ou moins étirée (plutôt plus que moins je vous l’accorde), l’élastique-protéine prion cellulaire va participer à différentes tâches dont:

  • celle d’emmerder nos collègues (une fonction d’une importance capitale vous en conviendrez) donc
  • celle de grouper quelques outils de dessin histoire de les trimbaler ensemble

crayons

Vous avez tous dû voir cette mode des bracelets à élastiques où l’élastique replié sur lui même est associé à d’autres élastiques eux aussi repliés pour former un bracelet. Chacun des élastiques arbore au sein du bracelet une forme alternative dite « élastique replié ». Cette forme alternative est étroitement liée à l’appartenance au bracelet/multimère (= plusieurs unités).

Sous cette forme de multimère constitué d’unités présentant une forme alternative (un bracelet, quoi), de nouvelles fonctions peuvent être exercées comme servir d’ornement de poignet (de bracelet, quoi) :

Bracelet

Des fonctions en principe exercées par le monomère en forme « élastique normal » peuvent aussi être exercées mais de façon différente. On parle alors de fonctions perverties. Si on reprend l’idée de grouper ensemble quelques outils de dessin, on va là carrément se trimbaler sa trousse ou son pot à crayons :

PotCrayons

Maintenant, revenons au prion. Le prion c’est un multimère protéique dont chaque unité correspond à une protéine prion mal-repliée (= présentant une conformation alternative) et qui a la capacité de trans-conformer (= rendre mal-repliée) la protéine prion cellulaire qui passe à sa portée. C’est ainsi que le prion se propage dans l’organisme et plus particulièrement dans le cerveau. Et une fois que ça a commencé, la progression vers la mort est inexorable. Un peu comme quand le premier gamin a ramené son bracelet en plastique dans la cour de récré. La mode allait se propager à tous les autres gamins de façon irrémédiable…

Voilà j’espère que c’est plus clair comme ça.

 

Evidemment, vous avez surement des questions plein la tête du type « mais pourquoi la cellule ne balance pas toutes ces protéines mal-repliées au protéasome ? » ou alors « comment ces protéines mal-repliées entrainent la mort des neurones ? ». Juste quelques éléments de réponses (et soyons clairs, tout cela n’est pas très bien compris et fait toujours l’objet de recherches scientifiques à l’heure actuelle) :

  • le prion sous sa forme mal-repliée est très résistant à la dégradation,
  • il y a des arguments pour dire que de nouvelles fonctions acquises par le prion et/ou des fonctions qu’il exerce de manière anormales (fonctions perverties) peuvent avoir de manière directe ou indirecte des conséquences néfastes pour la cellule,
  • d’ailleurs on pense qu’il y a perturbation de l’activité du protéasome lors des maladies à prion et autres maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer (pour une revue – en anglais – voir Ciechanover et Kwon, 2015).

Ah, et le coup des crayons regroupés par l’élastique-protéine prion cellulaire, en vrai ça donne quoi ? Et bien en regroupant différentes protéines, la protéine prion cellulaire pourrait favoriser leurs interactions entre elles par exemple. Car oui, les protéines interagissent entre elles. Et souvent une fonction n’est pas assurée par une protéine seule mais un complexe de protéines.

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Les maladies à prion – aujourd’hui on fait un atelier bracelets en élastiques… ah non on va commencer par parler protéines

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Car oui, avant de se pencher sur les mécanismes pathologiques impliqués dans les maladies à prion, il faut déjà comprendre ce que sont les protéines. Et là, méga challenge pour expliquer ça simplement. Sachant que déjà pour beaucoup de gens, les protéines ça évoque une alimentation qui fait pousser les muscles (et les lipides y a les bons qui sont nécessaires et les mauvais qui nous bouchent les artères… Trop de simplification tue la bonne compréhension).

protéines en gélules

Premier réflexe aller faire un tour sur wikipédia : https://fr.wikipedia.org/wiki/Protéine et là on trouve :

« Une protéine est une macromolécule biologique formée d’une ou de plusieurs chaînes polypeptidiques. Chacune de ces chaînes est constituée de résidus d’acides aminés liés entre eux par des liaisons peptidiques. On parle généralement de protéine au-delà d’une cinquantaine de résidus dans la molécule1, et de peptide jusqu’à quelques dizaines de résidus. Les protéines sont codées par des gènes, qui spécifient 22 acides aminés, dits protéinogènes, qui sont incorporés directement par les ribosomes lors de la biosynthèse des protéines. »

La question est si on ne sait pas ce que sont les protéines, est-ce vraiment compréhensible ? Parce que bon soit on le sait déjà et alors on n’a pas vraiment besoin de cette définition… soit c’est pas franchement plus clair maintenant.

En vrai je suis mauvaise car la page wikipedia sur les protéines est plutôt bien faite et très complète. Après il faut bien que je vous vende cet article. Et il me reste quoi pour faire ça si je ne peux pas mettre en avant mon fantastique sens de la pédagogie ?

ah oui et je fais des petits dessins aussi…

dessiner des protéines« Mes protéines ont dirait des spaghetti… »

Alors du point de vue de la cellule, c’est quoi une protéine?

Les protéines sont des constituants essentiels de la cellule : c’est l’élément majoritaire juste derrière l’eau. Elles y assurent un éventail de fonctions extrêmement large : on trouvent des protéines de structure, des enzymes (qui catalysent les réactions chimiques), des protéines de transport, etc… sachant qu’une même protéine peut avoir plusieurs fonctions. Au sein d’un organisme, les cellules regroupées au sein de tissus et d’organes se spécialisent dans des tâches données (transport de l’oxygène aux organes par les globules rouges du sang par exemple). Du coup, certaines protéines vont être spécifiques d’un type cellulaire donné (l’hémoglobine pour les globules rouges pour rester sur l’exemple précédent) tandis que d’autres protéines seront présentes dans l’ensemble des cellules du corps.

Dans la série des analogies un peu foireuses, comparons une cellule à une usine complétement robotisée. On va y trouver des protéines structurelles (les fondations du bâtiment, les briques des murs, les poutres, etc,…), des enzymes (les différentes machines qui vont assembler les pièces pour faire des produits finis), des protéines de transport (les tapis roulants qui amènent les pièces détachées en provenance de l’extérieur, qui acheminent les produits en cours d’assemblage d’un poste à l’autre et qui exportent les produits finis et les déchets générés à l’extérieur de l’usine), des protéines de signalisation et des protéines régulatrices (un système qui va permettre d’intégrer la demande pour les produits fabriqués dans l’usine, la disponibilité des matières premières, l’état des machines de l’usine, etc… et adapter en conséquence la cadence de fabrication). Sauf que la cellule est extrêmement dynamique et que ses constituants, dont les protéines, se renouvellent en continu. Si on veut rester dans l’analogie de l’usine, il faut imaginer que les murs de l’usine sont démontés et remontés régulièrement, qu’éventuellement la taille de l’usine change en fonction des besoins, que les machines d’assemblage, les tapis roulants, etc… sont eux aussi constamment recyclés et remplacés par de nouvelles machines construites au sein même de l’usine. Les cellules ou du moins certaines d’entre elles peuvent aussi avoir la capacité de se déplacer (les spermatozoïdes par exemple) et/ou de se déformer (les cellules musculaires par exemple). Là aussi ce sont des protéines qui confèrent aux cellules ces différentes propriétés. La cellule récupère également l’énergie nécessaire à son fonctionnement à partir des molécules organiques absorbées par l’organisme. Là encore, un grand panel de protéines est mis à contribution.

L'usine-à-bras« Tiens ! Et si je m’agrandissais un peu histoire d’augmenter ma capacité de production ? »

Bref, les protéines sont essentielles à la cellule et assurent des fonctions diverses et variées mais qu’est-ce qui fait qu’une protéine donnée assure telle fonction ?

Et là je vais faire quelque chose d’affreux, je vais vous laisser sur cette question cruciale. Et c’est inutile de m’appeler pour me dire que vous ne pouvez pas trouver de repos sans mon prochain billet, je le sais bien…

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A suivre : Les maladies à prion – aujourd’hui on fait (vraiment) un atelier bracelets en élastiques

 

 

Les maladies à prion – un ennemi qui vient de l’intérieur

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Les maladies à prion sont transmissibles. En cause, un agent infectieux. Jusqu’ici, rien que du très classique me direz-vous. D’accord, mais par quel type de pathogène sont causées les maladies à prion ?

Agent_infectieuxL’agent responsable des maladies à prion est une protéine.

L’idée d’un agent infectieux de nature protéique a fait l’objet d’intenses débats depuis sa proposition en 1967 par John S. Griffith et la formulation du concept de prion (proteinaceous infectious particles) par Stanley B. Prusiner en 1982.

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Néanmoins l’idée fit peu à peu son chemin dans la communauté scientifique et elle est maintenant largement admise. Pour faire simple disons que le concept du prion de mammifère, c’est une protéine pouvant exister sous deux formes : l’une dite « normale » et l’autre pathologique. Le prion est donc un peu le Docteur Jekyll et Mr Hyde des protéines.

 

A l’état normal, cette protéine, qui a depuis été identifiée, est appelée protéine prion physiologique ou cellulaire et est retrouvée chez tous les mammifères. Elle est produite par presque tous les tissus de l’organisme et est présente majoritairement à la surface des cellules.

Figure d’après  Constance S.V. Petit, Laura Besnier, Etienne Morel, Monique Rousset & Sophie Thenet (2013) Roles of the cellular prion protein in the regulation of cell-cell junctions and barrier function, Tissue Barriers, 1:2, e24377, DOI: 10.4161/tisb.24377 ( article disponible sur : http://dx.doi.org/10.4161/tisb.24377)

Figure d’après Constance S.V. Petit, Laura Besnier, Etienne Morel, Monique Rousset & Sophie Thenet (2013) Roles of the cellular prion protein in the regulation of cell-cell junctions and barrier function, Tissue Barriers, 1:2, e24377, DOI: 10.4161/tisb.24377 ( article disponible sur : http://dx.doi.org/10.4161/tisb.24377)

Elle a de très nombreux partenaires cellulaires et extra-cellulaires et est impliquée dans de nombreuses fonctions de la cellule telles que la communication entre cellules, le développement des réseaux neuronaux ou encore la protection de la cellule contre différents stress cellulaires. Et cette liste est loin d’être exhaustive.

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De façon générale, les fonctions et les partenaires d’une protéine sont intimement liés à sa conformation spatiale ou 3D (la manière dont la protéine est repliée dans l’espace). L’exemple que l’on donne souvent, même s’il est assez limité, est la clef qui actionnée dans la serrure d’une porte va permettre d’ouvrir ou de fermer cette dernière : l’interaction entre la clef et la serrure repose sur leurs formes complémentaires.

La protéine prion cellulaire présente une conformation spatiale donnée, très bien caractérisée, avec laquelle elle va réaliser ses différentes tâches physiologiques en fonction de sa localisation dans la cellule, des partenaires présents, du contexte cellulaire et/ou environnemental, etc…

Dans certaines situations que j’aborderai par la suite, la protéine prion peut adopter une/des conformation(s) 3D alternative(s) qui lui confère(nt) des propriétés différentes de celles de la protéine prion cellulaire. On dit qu’elle est transconformée ou mépliée et c’est son accumulation dans le cerveau qui va aboutir à la dégénérescence des cellules neuronales. En conséquence, la forme mépliée est qualifiée de protéine prion pathologique mais on l’appelle aussi prion tout simplement.

Les molécules de protéine prion pathologique sont (i) agrégées entre elles et (ii) capables de transmettre leur conformation aux molécules de protéine prion cellulaire. Au contact des agrégats de protéine prion pathologique, la protéine prion cellulaire est convertie en protéine prion pathologique par des mécanismes qui seront discutés lors d’un prochain billet. C’est ainsi que l’infection se propage dans l’organisme.

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Comment l’accumulation de protéine prion pathologique dans le cerveau conduit-elle à la mort des neurones constitue une des grandes questions auxquelles cherchent à répondre les chercheurs travaillant sur les maladies à prion. Je ne serai donc pas en mesure de vous donner une réponse bien nette et toute jolie. Un élément de réponse cependant : la mort des cellules neuronales est liée à la conversion de la protéine prion cellulaire produite par les cellules neuronales elles-mêmes. Il ne suffit donc pas de mettre de la protéine prion pathologique en contact avec des cellules neuronales pour que celles-ci dégénèrent.

Il est proposé que la conversion de la protéine prion cellulaire neuronale en protéine prion pathologique puisse perturber la bonne marche des fonctions impliquant la protéine prion cellulaire dans les cellules neuronales. La protéine prion pathologique pourrait également être toxique en elle-même pour les cellules neuronales.

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Pour aller plus loin :

– Le mouton, la vache et le vieux papou de Mohammed Moudjou, un livre très poétique pour découvrir l’histoire des recherches effectuées autour des maladies à prion (http://www.edilivre.com/auteurs/mohammed-moudjou-10096.html)

– Les dossiers d’information de l’Inserm (http://www.inserm.fr/thematiques/neurosciences-sciences-cognitives-neurologie-psychiatrie/dossiers-d-information/maladies-a-prions-maladie-de-creutzfeldt-jakob)

– Le site de l’Organisation mondiale de la santé animale pour s’informer sur l’évolution de l’encéphalopathie spongiforme bovine (ESB ou maladie de la vache folle) dans le monde (http://www.oie.int/fr/sante-animale-dans-le-monde/donnees-specifiques-sur-lesb/)

 

A suivre : Les maladies à prion – aujourd’hui on fait un atelier bracelets en élastiques

 

 

Les maladies à prion – introduction

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(comme ça vous ne pourrez pas dire que vous n’avez pas été prévenus)

Un sujet pas super folichon a priori puisqu’on va quand même causer de maladies mortelles. Mais comme c’est un sujet super fascinant du point de vue scientifique et qui se prête bien à dessiner des gentils personnages qui se muent en vilains méchants pas beaux (ceux qui connaissent doivent voir où je veux en venir, pour les autres il va falloir attendre encore un peu), eh bah vous aller en manger grave !

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Les maladies à prion ont beaucoup fait parler d’elles dans le années 90. Souvenez-vous de la crise de la vache folle :

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Les maladies à prion sont des maladies neurodégénératives à l’issue irrémédiablement fatale affectant de nombreuses espèces de mammifères dont des animaux d’élevages (bovins, ovins et caprins) et l’Homme. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement pour ces maladies. Elles se manifestent par une atteinte des fonctions intellectuelles (démence), des changements comportementaux et des troubles neurologiques : troubles de la coordination des mouvements, troubles de l’élocution, troubles sensitifs, myoclonies (secousses musculaires brèves), etc… Une caractéristique essentielle de ces maladies, et j’y reviendrai par la suite, est qu’elles sont transmissibles. La période d’incubation peut être extrêmement longue (jusqu’à plusieurs dizaines d’années chez l’Homme). Cependant à partir des premières manifestations cliniques, l’évolution de la maladie se fait rapidement et sans rémission jusqu’au décès.

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A suivre : Les maladies à prion – un ennemi qui vient de l’intérieur

 

Allez Diti c’est parti !

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Faites une thèse qu’ils disaient…

Comment survivre en milieu laborantin hostile? Peut-on acheter son jury de thèse? Comment obtenir une bourse? C’est quoi un plug? Quel congrès choisir quand on veut avant tout faire sa touriste?
Autant de questions auxquelles Diti essayera de répondre… ou pas